基因工程T細(xì)胞療法是一種新興的癌癥治療策略，已用于部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，并可能對(duì)更多的惡性腫瘤具有療效。但是，關(guān)于工程化T細(xì)胞治療在上皮癌中應(yīng)用的安全性和臨床效應(yīng)的研究較少。與人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)的惡性腫瘤是典型的上皮癌，包括宮頸癌、口咽癌、肛門癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌。它們均表達(dá)HPV E7抗原，有助于惡性轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞存活，可作為工程T細(xì)胞的治療靶點(diǎn)。

2021年2月8日，《自然-醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Christian S. Hinrichs研究組名為“TCR-engineered T cells targeting E7 for patients with metastatic HPV-associated epithelial cancers”的研究。該研究使用基因工程T細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性HPV相關(guān)上皮癌，獲得了積極的治療效果。

研究人員招募了12名轉(zhuǎn)移性HPV-16陽(yáng)性癌癥患者進(jìn)行1期臨床實(shí)驗(yàn)，其中8位患者曾接受程序化細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）免疫治療、1名患者曾接受LN-145細(xì)胞治療，效果均不理想。研究人員對(duì)他們使用靶向T細(xì)胞受體的HPV-16 E7工程改造的T細(xì)胞（E7 TCR-T細(xì)胞）進(jìn)行治療后，6位患者出現(xiàn)了明顯的腫瘤消退。

 

為了研究和改進(jìn)E7 TCR-T細(xì)胞療法，研究人員進(jìn)一步開展了免疫學(xué)研究。結(jié)果顯示，E7 TCR-T細(xì)胞在體內(nèi)持久存在，且治療后靶向E7表位反應(yīng)性的增強(qiáng)與E7 TCR-T細(xì)胞頻率密切相關(guān)。

 

E7 TCR-T細(xì)胞持久存在

其后，研究人員對(duì)所有患者的腫瘤樣本進(jìn)行基因組學(xué)分析，研究其潛在的腫瘤內(nèi)在抗藥性機(jī)制。結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)改變靶肽-HLA復(fù)合物、抗原處理和 IFN 反應(yīng)，出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象。

 

總而言之，此研究表明了E7 TCR-T細(xì)胞對(duì)上皮癌的治療效果，揭示了抗原呈遞關(guān)鍵成分和干擾素反應(yīng)途徑中的缺陷引起的耐藥機(jī)制。目前看來(lái)，其親和力、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、抗腫瘤作用均優(yōu)于E6 TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品。

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